Von Willebrandova bolest je patologija sustava zgrušavanja krvi uzrokovana poremećajem sinteze ili kvalitativnim promjenama istoimenog faktora zgrušavanja.

Spontano, dugotrajno krvarenje iz nosa može ukazivati ​​na von Willebrandovu bolest

Von Willebrandov faktor (vWF) prisutan je u krvi u kombinaciji s koagulacijskim faktorom VIII, obavljajući sljedeće funkcije:

• osiguranje odgovarajuće adhezije trombocita na vaskularni zid u slučaju krvarenja;
• stabilizacija zbog stvaranja kompleksa i transporta do mjesta stvaranja trombocitnog ugruška u slučaju kršenja cjelovitosti posude, koagulacijski faktor VIII.

Bolest je prvi opisao Eric von Willebrand 1926. godine (ustanovljena među domorocima Ålandskih otoka). Pregledavajući 5-godišnjeg pacijenta, primijetio je da je od 12 djece u obitelji 4 umrlo u ranoj dobi od raznih krvarenja, a oba su roditelja također patila od epizoda spontanog krvarenja. Daljnjim proučavanjem otkriveno je da su 23 rođaka od 66 članova ove obitelji također bili osjetljivi na pojačano krvarenje. Von Willebrand je otvorenu bolest označio kao novu vrstu koagulopatije - "pseudogemofiliju".

Ova patologija je najčešća hemoragijska dijateza: nalazi se u približno 1% populacije.

Glavna komplikacija von Willebrandove bolesti je razvoj krvarenja (uključujući intraartikularno, intrakavitarno i krvarenje u moždane strukture), što može dovesti do smrtnih posljedica.

Oko 2/3 bolesnika boluje od blažeg oblika bolesti, većina ih je bez simptoma. Otprilike 30% boluje od teških i srednje teških oblika. Von Willebrandova bolest je češća u djetinjstvu i u žena u reproduktivnoj dobi.

Uzroci i faktori rizika

Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno ili autosomno dominantno. Vjerojatnost prijenosa bolesti s majke na dijete je 50%, ali samo 1/3 slučajeva ima klinički značajne manifestacije bolesti.

Glavni uzrok patologije je kršenje gena koji kodira von Willebrandov faktor, koji se nalazi na kratkom kraku 12. kromosoma.

Kao rezultat mutacije dolazi do niza promjena:

• odsutnost velikih multimera von Willebrandovog faktora;
• povećani afinitet (snaga veze, afinitet) faktora za trombocitni receptor GB-Ib u kombinaciji s odsutnošću velikih multimera;
• smanjenje afiniteta von Willebrandovog faktora za trombocitni receptor GP-Ib bez narušavanja multimerne strukture;
• smanjeni afinitet von Willebrandovog faktora za faktor VIII itd.

Na temelju varijanti funkcionalnih nedostataka razlikuju se odgovarajuće vrste bolesti.

Oblici bolesti

Prema preporukama Znanstvenog i standardizacijskog odbora (SSC) Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu, von Willebrandova bolest klasificirana je kako slijedi:

• Tip I – smanjena sinteza von Willebrandovog faktora i pridruženog antigena. U krvnoj plazmi tipa I prisutni su svi multimeri faktora. Javlja se u 55–75% slučajeva;
• Tip II - oštro smanjenje stvaranja i sadržaja u krvi najaktivnijih velikih multimera von Willebrandovog faktora, prevlast malih multimera s niskom hemostatskom aktivnošću;
• Tip III - gotovo potpuni nedostatak von Willebrandovog faktora, izuzetno je rijedak (u 1-3% slučajeva).

Von Willebrandova bolest najčešća je krvareća dijateza: javlja se u otprilike 1% populacije.

Ovisno o karakteristikama fenotipa, tip II bolesti se dijeli na nekoliko podtipova:

• IIA – kvarovi kvalitativnog faktora sa smanjenjem vWF-ovisne adhezije trombocita i izoliranim nedostatkom visokomolekularnih multimera;
• IIB – kvalitativni defekti von Willebrandovog faktora s povećanim afinitetom za GP-Ib receptor trombocita;
• IIN – oštećena sposobnost von Willebrandovog faktora da se veže na faktor koagulacije VIII;
• IIM – prisutnost defekata vWF u odsutnosti manjka multimera.

Na razinu von Willebrandovog faktora u krvi utječu brojni čimbenici:

• dob (razina se povećava kako starite);
• etnička pripadnost (razina je viša među Afrikancima i Afroamerikancima);
• krvna grupa (poluživot faktora u osoba s krvnom grupom I je otprilike 1/4 manji nego u nositelja drugih skupina);
• hormonalne razine (smanjene u hipotireozi, povećane tijekom trudnoće).

Simptomi

Simptomi bolesti su vrlo raznoliki: od manjih epizodnih krvarenja do masivnih, iscrpljujućih krvarenja, što dovodi do ozbiljnog gubitka krvi.

Češće se pojačano krvarenje opaža u djetinjstvu, smanjuje se kako odrastaju, a potom se izmjenjuju egzacerbacije i remisije.

Znakovi karakteristični za von Willebrandovu bolest:

• krvarenje dulje od 15 minuta nakon manjih ozljeda ili spontano ponovno krvarenje 7 ili više dana nakon ozljede;
• teško, dugotrajno ili spontano obnavljajuće krvarenje nakon manjih kirurških zahvata, vađenja zuba;
• potkožni hematomi koji se pojavljuju nakon manjih traumatskih učinaka ili spontano;
• hemoragijski osip na koži;
• spontana krvarenja iz nosa koja traju više od 10 minuta ili zahtijevaju liječničku intervenciju zbog intenziteta;
• krv u izmetu u nedostatku gastrointestinalne patologije koja može izazvati razvoj gastrointestinalnog krvarenja;
• teška anemija;
• intenzivna, dugotrajna menstruacija.

Oko 2/3 pacijenata ima blagu von Willebrandovu bolest, od kojih većina nema simptome. Otprilike 30% boluje od teških i srednje teških oblika.

Značajke tijeka bolesti tijekom trudnoće

Trudnoća ima dvosmislen učinak na tijek von Willebrandove bolesti. Često se tijekom trudnoće pod utjecajem estrogena povećava razina von Willebrandovog faktora u krvnoj plazmi, a isti se trend može uočiti i prije poroda. Međutim, ove se promjene ne javljaju kod svih žena.

Prema rezultatima istraživanja, postoji visoka učestalost spontanog pobačaja u ranim fazama - 22-25% u žena koje pate od ove patologije. Otprilike 1/3 žena doživi krvarenje u prvom tromjesečju trudnoće.

Većina žena s tipom I von Willebrandove bolesti dostiže normalne (netrudne) razine faktora u posljednjem tromjesečju trudnoće. Kod bolesti tipa II, razine faktora VIII i von Willebrandovog faktora često se povećavaju tijekom trudnoće, ali većina studija izvješćuje o minimalnoj ili nikakvoj promjeni u razini aktivnosti koagulacijskih faktora i očuvanju abnormalne multimerne strukture. U žena s tipom III von Willebrandove bolesti, razine faktora VIII i von Willebrandovog faktora ne povećavaju se značajno tijekom trudnoće.

Žene s von Willebrandovom bolešću imaju povećani rizik od primarnog (više od 500 ml u prvom danu nakon poroda) i sekundarnog postporođajnog krvarenja (od 24 sata do 6 tjedana) zbog brzog smanjenja aktivnosti čimbenika zgrušavanja krvi nakon poroda.

Dijagnostika

Dijagnoza se postavlja na temelju pokazatelja hemostatskog sustava:

• produljeno vrijeme krvarenja (s tipom I, u nekih bolesnika pokazatelj je unutar normalnog raspona);
• aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) (normalno ili produljeno);
• značajna promjena u agregaciji trombocita izazvanoj ristocetinom;
• promjene razine von Willebrandovog faktora u krvnoj plazmi i ravnoteže njegovih multimera ovisno o vrsti bolesti;
• promjene u razini antigena von Willebrand faktora u krvi;
• normalno vrijeme zgrušavanja krvi (s izuzetkom bolesti tipa III).

Opći i biokemijski testovi krvi ne pokazuju karakteristične promjene; ​​u rijetkim slučajevima zabilježena je niska razina željeza, sve do anemije.

Uz proučavanje hemostaze, indicirane su instrumentalne metode za ispitivanje bolesnika (FGDS, ultrazvuk trbušnih organa, MRI) kako bi se isključilo skriveno krvarenje.

Liječenje

Cilj liječenja je povećati koncentraciju ili nadomjestiti nedostajuće faktore zgrušavanja krvi. Liječenje može biti profilaktičko ili na zahtjev za akutno krvarenje.

Von Willebrandova bolest liječi se na tri načina (ovisno o težini stanja):

1. Primjena lijekova koji povećavaju razinu von Willebrandovog faktora.
2. Nadomjesna terapija krvnim pripravcima koji sadrže von Willebrandov faktor.
3. Lokalna terapija za oštećenje sluznice i kože.

Glavne skupine lijekova koji se koriste u liječenju:

• hormonska sredstva;
• antifibrinolitički lijekovi;
• lokalni hemostatici;
• koncentratima plazme.

Moguće komplikacije i posljedice

Glavna komplikacija von Willebrandove bolesti je razvoj krvarenja (uključujući intraartikularno, intrakavitarno i krvarenje u moždane strukture), što može dovesti do smrtnih posljedica.

Prognoza

Uz pravovremenu dijagnozu i složenu terapiju, prognoza je povoljna.

Prevencija

Budući da je bolest genetska, nije moguće spriječiti njen razvoj, ali postoje brojne mjere koje mogu značajno smanjiti rizik od krvarenja:

• odbijanje uzimanja nesteroidnih protuupalnih lijekova;
• isključivanje antitrombocitnih sredstava (acetilsalicilna kiselina, klopidogrel);
• redoviti preventivni pregledi;
• prevencija traumatskih učinaka.

Video s YouTubea na temu članka:

Von Willebrandova bolest je nasljedni poremećaj krvi karakteriziran poremećajem zgrušavanja krvi.

Proces zgrušavanja krvi - hemostaza - prilično je složen i sastoji se od niza uzastopnih faza. Krajnji rezultat je stvaranje krvnog ugruška, koji pouzdano začepljuje mjesto oštećenja žile.

Kod von Willebrandove bolesti jedna od karika hemostaze je poremećena zbog smanjene količine ili potpunog odsustva von Willebrandovog faktora, složenog proteina koji osigurava fiksaciju trombocita među sobom i na unutarnjoj stijenci krvnog suda.

Glavna manifestacija bolesti je krvarenje različite težine. U većini slučajeva do teškog krvarenja dolazi zbog ozljeda ili invazivnih zahvata.

Ovo je nasljedna bolest autosomno dominantnog tipa: za razvoj ove patologije dovoljan je prijenos neispravnog gena od jednog od roditelja (gen odgovoran za proizvodnju von Willebrandovog faktora).

Prevalencija von Willebrandove bolesti je oko 120 ljudi na 1 milijun. Teški oblici javljaju se kod otprilike 1-5 ljudi od milijun.

Liječenje je konzervativno. Terapija se sastoji od primjene lijekova koji nadomještaju von Willebrandov faktor, usporavaju otapanje krvnih ugrušaka i povećavaju količinu von Willebrandovog faktora koji se oslobađa tijekom krvarenja.

Sinonimi ruski

Angiohemofilija, konstitucionalna von Willebrand-Jurgensova trombopatija.

engleski sinonimi

Von Willebrandova bolest, angiohemofilija, Willebrand-Juergensova bolest.

Simptomi

• Stvaranje velikih modrica, hematoma čak i s manjim ozljedama;
• dugotrajno, teško zaustavivo krvarenje iz posjekotina i drugih oštećenja kože;
• dugotrajno, teško zaustaviti krvarenje iz nosa;
• dugotrajno krvarenje iz desni nakon pranja zuba;
• teško i dugotrajno menstrualno krvarenje;
• krv u stolici (zbog krvarenja iz gastrointestinalnog trakta);
• krv u mokraći (zbog krvarenja iz genitourinarnog trakta).

Opće informacije o bolesti

Von Willebrandova bolest je nasljedna bolest koju karakterizira poremećaj zgrušavanja krvi.

Proces zgrušavanja krvi počinje kada je stijenka krvnog suda oštećena. Prolazi kroz niz faza, od kojih svaka zahtijeva prisutnost određenih komponenti (faktora zgrušavanja). Uslijed toga nastaje tromb (krvni ugrušak) koji čvrsto zatvara mjesto ozljede, čime se sprječava preveliki gubitak krvi.

Kod von Willebrandove bolesti poremećena je jedna od karika u stvaranju krvnog ugruška. To je zbog genetskog defekta, zbog čega je u krvi takvih bolesnika smanjena (ili ga potpuno nema) količina jednog od čimbenika zgrušavanja krvi, von Willebrandovog faktora.

Von Willebrandov faktor je složeni protein neophodan za lijepljenje trombocita i njihovo pričvršćivanje na mjesto oštećenja žile. Proizvodi se u stanicama unutarnje stijenke krvnih žila (endotelne stanice). Također sprječava preuranjenu inaktivaciju faktora zgrušavanja krvi VIII, djelujući kao njegov nosač.

Bolest se razvija u prisutnosti neispravnog gena odgovornog za sintezu von Willebrandovog faktora i ima autosomno dominantan tip nasljeđivanja: ako jedan od roditelja ima neispravan gen, u 50% slučajeva ova se patologija prenosi na buduće potomke. . Ovisno o kombinacijama neispravnih gena, razlikuje se nekoliko vrsta von Willebrandove bolesti, koje se razlikuju po težini manifestacija.

• Tip I je karakteriziran kvantitativnim nedostatkom blagog ili umjerenog von Willebrandovog faktora. Najlakši i najčešći oblik. Tri od četiri pacijenta s von Willebrandovom bolešću imaju tip I bolesti.
• Kod tipa II postoji kvalitativni nedostatak von Willebrandovog faktora. Njegova količina u krvi može biti normalna ili blago smanjena, ali će njegova funkcionalna aktivnost biti znatno narušena. To se objašnjava sintezom ovog faktora s promijenjenom molekularnom strukturom. Ova vrsta je podijeljena u nekoliko podvrsta, od kojih svaka ima svoje karakteristike.
• Tip III je najteži oblik i rijedak je. Karakterizira ga izrazito niska razina ili potpuni izostanak von Willebrandovog faktora.

U većini slučajeva (s tipom I bolesti), von Willebrandova bolest se javlja s tendencijom povećanog krvarenja. Krvarenje koje je teško zaustaviti može se pojaviti iz posjekotina, rana, krvarenja iz nosa ili desni nakon pranja zubi. Supkutani i intraartikularni hematomi mogu nastati čak i nakon manjih ozljeda. U žena je glavna tegoba obilna i dugotrajna menstruacija.

Prognoza bolesti u tipu I obično je povoljna. Ozbiljna krvarenja opasna po život mogu se pojaviti u tipovima II i III.

Tko je u opasnosti?

• Osobe čiji bliski srodnici boluju od von Willebrandove bolesti. Genetska predispozicija je glavni faktor rizika. Ako jedan od roditelja ima neispravan gen za ovu bolest, tada se u 50% slučajeva patologija prenosi na potomstvo.

Dijagnostika

Laboratorijske metode istraživanja su od ključne važnosti u dijagnozi, koje su potrebne za prepoznavanje nedostatka von Willebrand faktora i procjenu parametara sustava zgrušavanja krvi.

Laboratorijska istraživanja

• Von Willebrandov faktor antigen. Metoda se koristi za kvantitativno određivanje von Willebrandovog faktora u krvi. Kod bolesti tipa I, razina ovog pokazatelja je smanjena. U tipu III, von Willebrandov faktor je praktički odsutan; u tipu II, njegova razina može biti malo smanjena, ali je njegova funkcionalna aktivnost poremećena.
• Agregacija trombocita s ristocetinom u plazmi. Ova studija pokazuje učinkovitost von Willebrandovog faktora. Ristocetin je antibiotik koji potiče agregaciju trombocita (lijepljenje). Kod von Willebrandove bolesti bit će smanjen.
• Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT). APTT je vrijeme tijekom kojeg se stvara ugrušak nakon dodavanja posebnih reagensa u krvnu plazmu. Ovaj pokazatelj je od velike važnosti za prepoznavanje nedostatka određenih faktora koagulacije. Kod von Willebrandove bolesti to je vrijeme povećano, što ukazuje na smanjenu sposobnost stvaranja krvnog ugruška.
• Određivanje koagulantne (zgrušavanja) aktivnosti faktora VIII. Kod von Willebrandove bolesti može biti normalan ili smanjen.
• Vrijeme krvarenja je interval od početka krvarenja do njegovog prestanka. Povećana kod von Willebrandove bolesti.
• Koagulogram br. 3 (protrombin (prema Quicku), INR, fibrinogen, ATIII, APTT, D-dimer). Sveobuhvatna analiza različitih dijelova hemostatskog sustava, čija je procjena neophodna za bilo kakve poremećaje zgrušavanja krvi.
• Potpuna krvna slika (bez leukocitarne formule i ESR). Dopušta količine

Von Willebrandov faktor je element krvne plazme koji ima veliku ulogu u sustavu zgrušavanja krvi. Zahvaljujući njemu trombociti žure na mjesto vaskularnog oštećenja i "zapečaćuju" ih.

Analizom vWF naši laboratorijski stručnjaci dijagnosticiraju bolesti povezane s pojačanim krvarenjem: hemofilija A, von Willebrandova bolest, Bernard-Soulierov sindrom i druge.

Cijena testiranja na von Willebrandovu bolest*

• 1 800 R Aktivnost von Willebrandovog faktora
• 3 500 R Inicijalne konzultacije s hemostaziologom
• 2 500 R Ponovljene konzultacije s hemostaziologom
• 1 000 R 1 300 R Hemostaziogram (koagulogram)
• 2 500 R ADAMTS-13 Aktivnost
• 2 500 R ADAMTS-13 INH
• 2 500 R ADAMTS-13 koncentracija
• 300 R Prikupljanje krvi

Zašto vam je potreban test aktivnosti von Willebrandovog faktora?

Dijagnoza nedostatka von Willebrandovog faktora pomaže u sprječavanju razvoja krvarenja tijekom poroda i kirurških intervencija. Analiza je od velike važnosti za osobe s krvnom grupom I (0), koje su sklone teškim oblicima von Willebrandove bolesti.

Žene s nedostatkom vWF-a obično pate od intenzivnih i dugotrajnih mjesečnica - sličan problem rješava se uz pomoć hormonskih kontraceptiva. Utvrđivanje rizika od krvarenja prije operacije omogućuje kirurgu da ispravno prepiše profilaktičko liječenje i da pacijentu da koncentrat faktora koji nedostaju.

specijalisti

Priprema i izvođenje studije

Studija se propisuje ako postoje promjene u standardnom koagulogramu koje ukazuju na nedostatak vWF ili faktora koagulacije 8. Takav marker je povećanje vremena zgrušavanja krvi i APTT s normalnim vrijednostima protrombinskog vremena i razine trombocita.

Krv za analizu daje se ujutro, natašte. Dan prije trebali biste ograničiti tjelesnu aktivnost i eliminirati emocionalni stres koji utječe na razinu vWF-a. Tijekom trudnoće, stresa i zaraznih bolesti, kada se aktivnost von Willebrandovog faktora naglo povećava, njegova dijagnoza se ne provodi.

Analiza se provodi raketnom elektroforezom ili ELISA-om pomoću kromogena. Rezultati studije u MLC-u izdaju se već sljedeći dan nakon darivanja krvi.

Norma i dekodiranje

Normalno, aktivnost von Willebrandovog faktora je 50-160%. Lagano smanjenje markera smatra se normalnim za osobe s krvnom grupom I (O), a povećanje se smatra normalnim za osobe s krvnom grupom IV (AB).

Ako je vWF povišen

Znak bolesti kardiovaskularnog sustava, reumatizma ili dijabetesa. Pri visokim titrima von Willebrandovog faktora provode se dodatni testovi za aktivnost i inhibitor ADAMTS-13. Time se eliminira rizik od razvoja trombotične trombocitopenične purpure i DIC sindroma.

Ako je vWF smanjen

Aktivnost faktora se smanjuje zbog:

• jedan od 4 tipa von Willebrandove bolesti;
• hemofilija;
• nasljedni defekt trombocita (Bernard-Soulierov sindrom);
• ili Heydeov sindrom – rizik od gastrointestinalnog krvarenja.

Gdje se testirati na von Willebrandov faktor u Moskvi

Proučavanje aktivnosti von Willebrandovog faktora provodi se samo u visoko specijaliziranim laboratorijima koji proučavaju poremećaje zgrušavanja krvi - na primjer, u Ženskom medicinskom centru.

U našem laboratoriju za patologiju hemostaze dostupne su i druge vrste pretraga - prošireni hemostaziogram (koagulogram), D-dimer i APTT. A za dešifriranje rezultata možete se obratiti hemostaziolozima centra.

Prijavite se na pregled u MLC odmah, spriječite rizik od komplikacija!

Protutijela na von Willebrandov faktor sorbirana su na površini plastične jažice ploče. U prvoj fazi studije, PCP uzorci se dodaju u jažicu mikropločice. Molekule von Willebrandovog faktora vezane su za odgovarajuća antitijela i ostaju vezane nakon pranja. U drugoj fazi analize u jažicu se dodaju poliklonska antitijela. U sljedećoj fazi studije u jažicu se dodaje otopina kromogena. Ova tvar postaje obojena nakon što je razgradi enzim. Jačina bojenja ovisi o sadržaju von Willebrandovog faktora.

Imunološka metoda za određivanje von Willebrandovog faktora također se može provesti pomoću raketne elektroforeze.

Koeficijent varijacije ELISA testa za određivanje vWF:Ag ne prelazi 10%.

Reagensi i oprema

• Pufer za ispiranje, koncentriranje (pH 7,3).
• Inkubacijski pufer (PBS; pH 7,3).
• Liofilizirani standardi.
• Liofilizirane kontrole niske i visoke razine.
• Konjugat poliklonskog antitijela.
• Otopina supstrata.
• Stop rješenje.

Distributer kompleta dijagnostičkih reagensa je ZAO Biokhimmak.

Uzorci krvi za istraživanje

Za provođenje testa von Willebrandovog faktora koristi se BTP.

Tehnika izvršenja

Iscrtavanje kalibracijske krivulje. Zatim trebate konstruirati kalibracijsku krivulju pomoću linearnog koordinatnog sustava. Za izradu kalibracijske krivulje koriste se vrijednosti apsorbancije dobivene razrjeđivanjem uzorka s poznatom koncentracijom von Willebrandovog faktora. Koncentracije vWF:Ag iscrtavaju se na x-osi u U/mL ili postotku (1 U/mL = 100%), a apsorbancija je naznačena na y-osi. U slučajevima kada postoje uzorci čija je vrijednost apsorbancije viša od najviše kalibracijske točke, potrebno ih je dodatno razrijediti inkubacijskim puferom (1+1) i ponovno testirati. U tom slučaju koncentracija dobivena kao rezultat mjerenja mora se pomnožiti s faktorom razrjeđenja.

Evaluacija rezultata istraživanja

Koncentracije vWF:Ag kod zdravih ljudi uvelike variraju. Standardi ovise o vrsti dijagnostičkog pribora, opremi, krvnoj grupi, reagensima i još mnogo toga, tako da nema općeprihvaćenih raspona normalnih vrijednosti pri mjerenju ovog pokazatelja. Normalni raspon obično je naveden u uputama proizvođača za kit za testiranje von Willebrand faktora, ali mnogi proizvođači preporučuju da svaki laboratorij uspostavi vlastiti normalni raspon. Važno je zapamtiti da su prosječne razine ovog proteina u I. krvnoj grupi približno 10% niže nego u ostalih bolesnika, što uvijek treba uzeti u obzir pri postavljanju dijagnoze ove hemoragijske bolesti.

Uzroci grešaka

• Nedostatak ili neučinkovitost unutarnjeg sustava kontrole kvalitete. Sada su dostupni uzorci kontrolnih materijala s certificiranim VWF vrijednostima. S obzirom na postojanje bitno različitih metodoloških pristupa za određivanje ovog proteina, potrebno je pažljivo provjeriti verziju studije za koju je kontrolni uzorak certificiran.
• Pogrešno doziranje citrata pri vađenju venske krvi. Nedostatak natrijevog citrata zbog niskog hematokrita i hemolize dovodi do pogrešaka i neponovljivih rezultata.
• Hemoliza.
• Povećanje von Willebrandovog faktora uočava se u stresnim situacijama, tijekom vježbanja, trudnoće, krvarenja, arterijske hipertenzije, zaraznih bolesti i terapije estrogenom. U žena su moguće fluktuacije koncentracije von Willebrandovog faktora u različitim danima menstrualnog ciklusa. Kako bi se standardizirao hormonalni utjecaj na sadržaj ovog multimernog proteina, neki stručnjaci preporučuju dijagnosticiranje von Willebrandove bolesti kod žena između 5. i 7. dana menstrualnog ciklusa.

Ostale analitičke tehnologije

Nažalost, ne postoji jedinstvena metoda koja može uzeti u obzir sve brojne varijante anomalija ovog proteina, stoga je razvijen čitav niz laboratorijskih testova za dijagnosticiranje von Willebrandove bolesti. Osnovne istraživačke metode koje se koriste za utvrđivanje nedostatka ili kvalitativne abnormalnosti von Willebrandovog faktora temelje se na korištenju tehnologija enzimskog imunotestiranja. Osim toga, za dijagnozu ove bolesti učinkovito je proučavati funkciju agregacije tretiranih normalnih trombocita ristocetinom uz dodatak ispitivanog PRP-a. Kako bi se razlikovali kvalitativni poremećaji ove proteinske molekule, dodatno se koriste i drugi metodološki pristupi.

Određivanje ristocetin-kofaktorske aktivnosti von Willebrandovog faktora

Trombociti tretirani formalinom gube sposobnost obavljanja mnogih svojih funkcija, uključujući funkciju formiranja agregata kao odgovor na dodatak najpoznatijih induktora funkcije agregacije, međutim, kada se ristocetin doda mješavini takvih trombocita i testne plazme , brzo aglutiniraju. U takvom sustavu ispitivanja, ozbiljnost aglutinacije izravno ovisi o prisutnosti von Willebrandovog faktora, stoga, sa smanjenjem koncentracije ovog proteina ili njegovom kvalitativnom inferiornošću, takva aglutinacija je slabo izražena ili potpuno odsutna. Postoje dvije fundamentalno slične metodološke opcije za određivanje aktivnosti ristocetin-kofaktora von Willebrandovog faktora. Prvi je kvantitativni, za njegovu provedbu potreban je agregometar, drugi je polukvantitativni, uključuje vizualnu procjenu vremena pojave aglutinata u mješavini razrijeđene testne plazme, ristocetina i trombocita obrađenih formaldehidom. Obje metode imaju koeficijent varijacije ne veći od 10%.

Dijagnostičke metode potrebne za razlikovanje različitih varijanti von Willebrandove bolesti

Određivanje aktivnosti vezanja kolagena von Willebrandovog faktora. Adhezija trombocita na kolagena vlakna iz subendotela ostvaruje se preko trombocitnog receptora GP-Ib/V/IX. Ova interakcija zahtijeva von Willebrandov faktor kao kofaktor, pa kada je ovaj multimerni protein abnormalan ili nedostatan, sposobnost receptora trombocita da se vežu na kolagen je oštećena. Za određivanje aktivnosti vezanja kolagena potreban je skup reagensa i opreme za izvođenje ELISA testa. Njegov koeficijent varijacije ne prelazi 15%.

Određivanje višedimenzionalnosti von Willebrandovog faktora. Moderna diferencijalna dijagnoza većine varijanti tipa 2 von Willebrandove bolesti također se temelji na proučavanju višedimenzionalnosti von Willebrandovog faktora. Za procjenu sposobnosti ovog proteina da tvori multimere, često se koristi imunoelektroforeza. Postupak utvrđivanja multimerizma je prilično složen, zahtijeva opremu za izvođenje imunološke elektroforeze, pogodan je za izvođenje u specijaliziranim laboratorijima koji rutinski provode imunološku elektroforezu. Podaci o specifičnosti i osjetljivosti ove dijagnostičke metode nisu prikazani u suvremenoj literaturi, ali postoje izvješća o dosad nepoznatim varijantama multimerizma ovog proteina, koje neki stručnjaci smatraju dijagnostičkim artefaktima.

Određivanje agregacije trombocita ristocetinom (R1PA). Poremećena agregacija trombocita izazvana ristocetinom česta je laboratorijska manifestacija von Willebrandove bolesti. Ova je varijanta vrlo specifična za otkrivanje podtipa 2B von Willebrandove bolesti, u kojoj se opaža abnormalno visoka agregacija kao odgovor na dodavanje niskih koncentracija ristocetina. Za druge anomalije ova metoda ima samo pomoćnu vrijednost, budući da se u uobičajenoj dozi može poremetiti u različitim varijantama ove patologije. Za provedbu ove tehnike potrebni su agregometar i ristocetin. Ponovljivost studija agregacije s ristocetinom uvelike ovisi o modelu agregometra, iskustvu i obučenosti osoblja.

von Willebrandova bolest

Von Willebrandova bolest (VWD)- ovo je najčešći tip (od danas poznatih), koji dovodi do poremećaja procesa zgrušavanje (zgrušavanje krvi) kod ljudi. Međutim, ova se bolest može pojaviti i tijekom života zbog posljedica drugih bolesti ( stečenog oblika). BV nastaje zbog kvalitativnog ili kvantitativnog nedostatka von Willebrandov faktor(FV).

Von Willebrandov faktor je multimerni glikoprotein koji je neophodan za adhezija trombocita (adhezija, pričvršćivanje trombocita na vaskularni zid u području oštećenja integriteta endotela). Poznato je da se ova bolest javlja ne samo kod ljudi, već i kod pasa (osobito dobermana i pinčeva), a rijetko kod svinja, goveda, konja i mačaka. Postoje četiri vrste nasljedne von Willebrandove bolesti. Na tijek bolesti značajno utječu i drugi čimbenici, a posebno krvna grupa.

znaci i simptomi

Rizik od krvarenja iz VWB varira ovisno o vrsti bolesti. Češće glavne manifestacije poremećaja su: modrice bez uzroka, povremeno krvarenje iz nosa i krvarenje desni. Žene mogu doživjeti menoragiju (pojačano i produljeno menstrualno krvarenje), a tijekom poroda bolesne žene mogu patiti od prekomjernog gubitka krvi. Ponekad (uglavnom kod bolesti tipa 3 BV), bolest uzrokuje ozbiljno unutarnje krvarenje ili nakupljanje krvi u zglobovima ( hemartroza ) zbog relativno lakih ozljeda.

Dijagnostika

Ako se sumnja da osoba ima von Willebrandovu bolest, tada je za točnu dijagnozu potrebno provesti kvantitativno i kvalitativno istraživanje krvne plazme pacijent na prisutnost von Willebrandovog faktora. Ovaj se postupak provodi mjerenjem razine von Willebrandovog faktora (antigeni von Willebrandovog faktora) sadržanog u uzorku krvi koji se testira. Što se tiče ispitivanja funkcionalnosti ovog faktora, obično se određuje razina vezanja von Willebrand faktora na glikoprotein (GP) Ib i njegova veza s kolagenom. Druge metode za provjeru aktivnosti VWF-a mogu uključivati ​​određivanje aktivnost kofaktora ristocetina (RiCof) ili brzina aglutinacije trombocita, nakon primjene ristocetina (ristocetinom inducirana aglutinacija trombocita (RIPA)).

Osim toga, može se izvršiti provjera Razine faktora VIII , jer von Willebrandov faktor sprječava brzo uništavanje faktora VIII u krvi. To jest, nedostatak von Willebrandovog faktora može dovesti do oštrog smanjenja razine faktora VIII. Međutim, čak ni normalna razina ovih faktora koagulacije ne isključuje prisutnost bolesti, osobito ako govorimo o tipu 2 BV. U tom slučaju bolest se može otkriti jedino ispitivanjem interakcije trombocita sa subendotelnim slojem u krvotoku (platelet activating factor PAF), koje se provodi samo u visoko specijaliziranim laboratorijima (koji proučavaju poremećaje koagulacije) i nije uobičajeno provodi se u većini rutinskih medicinskih laboratorija. Testiranje agregacije trombocita obično će pokazati abnormalni odgovor na ristocetin, ali će odgovor na druge antagoniste biti normalan. Prilikom provođenja istraživanja korištenjem uređaj PFA 100, (što nam omogućuje da identificiramo nedostatke u adheziji trombocita na kolagen), vrijeme prestanka krvarenja pri proučavanju kolagen/adrenalinske reakcije bit će narušeno, ali će vrijeme reakcije kolagen/ADP (obično) biti unutar normalnih granica. Von Willebrandova bolest tipa 2N može se dijagnosticirati tek nakon testiranja aktivnosti faktora VIII. Otkrivanje BV-a komplicira i činjenica da von Willebrandov faktor je protein akutne faze, odnosno njegova razina u tijelu naglo raste tijekom trudnoće, stresa i zaraznih bolesti.

Jedan od obavezni testovi koje treba provoditi kod dijagnosticiranja pacijenata koji dožive iznenadno krvarenje je kompletna krvna slika (posebnu pozornost treba obratiti na razinu trombocita). Osim toga, ponekad se određuju: aPTT (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme), protrombinsko vrijeme, trombinsko vrijeme i razina fibrinogena. Ako liječnici sumnjaju na hemofiliju B, provodi se testiranje kako bi se odredila razina aktivnosti faktora IX. Ovisno o rezultatima gore navedenih testova probira, može se provesti testiranje funkcionalnosti drugih čimbenika zgrušavanja krvi. Osobe s von Willebrandovom bolešću obično imaju normalno protrombinsko vrijeme, ali je tromboplastinsko vrijeme nešto dulje od normalnog.

Vrste i klasifikacija

Klasifikacija

Danas se zna četiri tipa nasljedne von Willebrandove bolesti- tip 1, tip 2, tip 3 i trombocitni tip. Postoje kongenitalni i stečeni oblici BV. U većini slučajeva von Willebrandova bolest - Riječ je o nasljednom poremećaju, no ima i slučajeva da se bolest javi tijekom života. Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu(ISTH) klasificira von Willebrandovu bolest prema definiciji kvalitativnih i kvantitativnih nedostataka von Willebrandovog faktora.

Tip 1 BV (60-80% svih slučajeva bolesti) je kvantitativni poremećaj, odnosno bolest je uzrokovana nedovoljnom razinom von Willebrandovog faktora (ovaj tip je defektan), međutim kod ove vrste bolesti nema značajnijih poremećaja u zgrušavanju krvi. procesa, zbog čega većina pacijenata obično živi gotovo normalnim životom. Problemi mogu nastati samo u obliku krvarenja nakon operacija (uključujući i tijekom stomatoloških zahvata), osim toga, mogu se pojaviti modrice (čak i od laganog pritiska), a menoragija je uobičajena pojava za žene. Postoji smanjenje razine von Willebrandovog faktora za 10-45% od normale (to jest, njegova razina je 10-45 IU MO).

Tip 2 BV (20-30% svih slučajeva bolesti) je kvalitativni poremećaj, kod kojeg rizik od iznenadnog krvarenja ovisi o pojedinačnom slučaju. Međutim, razina von Willebrandovog faktora je normalna, ali je struktura multimernog glikoproteina poremećena ili nedostaju određene podjedinice u velikim ili malim multimerima. Postoje četiri podtipa tipa 2 von Willebrandove bolesti: 2A, 2B, 2M i 2N.

Vrsta 2A
Nastaje kada je sinteza ili proteoliza multimera koji čini von Willebrandov faktor poremećena, što rezultira prisutnošću njegovih malih multimernih podjedinica u krvi. Vezanje faktora VIII je normalno. Ali aktivnost kofaktora ristocetina vrlo je niska u usporedbi s antigenom von Willebrandovog faktora.

Vrsta 2B
U podtipu 2B postoji povećani afinitet von Willebrandovog faktora za receptor na trombocitnoj membrani glikoproteina Ib, što dovodi do brzog uklanjanja trombocita i velikih VWF multimera iz tijela.

Ovu vrstu karakterizira beznačajan trombocitopenija . Veliki multimeri von Willebrandovog faktora su odsutni u cirkulaciji, ali je aktivnost faktora VIII u granicama normale. To se može objasniti činjenicom da veliki von Willebrandovi multimeri stvaraju vezu s trombocitima bolesne osobe. Bolesnici s ovom vrstom ne mogu koristiti desmopresin za zaustavljanje krvarenja, jer ovaj lijek može povećati agregaciju trombocita.

Tip 2M
Tip 2M von Willebrandove bolesti uzrokovan je kvalitativnim nedostatkom von Willebrandovog faktora. Unatoč normalnoj razini antigena, funkcionalnost faktora se smanjuje (RICOF smanjenje) , što razlikuje ovaj tip od tipa 2A, jer funkcionalni deficit ne nastaje zbog odsutnosti ili promjene veličine multimera.

Tip 2N (Normandija)
To je manjak koji rezultira oslabljenim vezanjem von Willebrandovog faktora na faktor VIII. U osoba s ovom vrstom bolesti razina antigena von Willebrandovog faktora je normalna, a njegova funkcionalnost nije narušena. Međutim, razine faktora VIII znatno su ispod normale. Vjerojatno je to razlog zašto se u prošlosti često bolesnicima s tipom 2N dijagnosticirala hemofilija A. Stoga, ako postoji sumnja da bolesnik ima hemofiliju A, posebnu pozornost treba obratiti na obiteljsku povijest bolesti i utvrditi moguće nasljeđe X-vezane ili autosomne ​​bolesti.

Mutacije gena koji kodira aktivnost receptor trombocita von Willebrandov faktor, naime Alfa lanac receptora za glikoprotein Ib (GPIB). . Ovaj protein dio je većeg kompleksa (GPIB/V/IX) koji tvori kompletan receptor von Willebrandovog faktora na trombocitima. Aktivnost ristocetina i gubitak velikih von Willebrandovih multimera čine ovaj tip sličnim tipu 2B, ali genetsko testiranje na von Willebrandov faktor neće otkriti nikakve mutacije.

Stečeni oblik von Willebrandove bolesti

Kao što je gore spomenuto, von Willebrandova bolest ne može biti samo naslijeđena, već se može pojaviti i tijekom života. Međutim stečenog oblika von Willebrandova bolest tipična je samo za one osobe čija tijela imaju autoantitijela (protutijela koja mogu djelovati s autoantigenima, tj. s antigenima vlastitog tijela, mogu nastati spontano ili kao posljedica prethodnih infekcija). Kod ove vrste bolesti aktivnost von Willebrandovog faktora nije smanjena, ali se kompleks protutijela povezanih s VWF vrlo brzo eliminira iz organizma.

Tipično, ova vrsta poremećaja pogađa pacijente sa stenozom aortne valvule kao rezultat bolesti ( gastrointestinalno krvarenje ); Heydov sindrom) . Prema istraživačima, ovaj oblik bolesti danas je najčešći. Stečeni oblik BV također se može manifestirati u bolestima kao što su Wilmsov tumor, hipotireoza ili mezenhimalna displazija.

Patofiziologija

Poznato je da se von Willebrandov faktor aktivira u uvjetima visokog protoka krvi i pomaka tkiva (smično naprezanje). Zato nedostatak ovog faktora zgrušavanja ima veći učinak na organe s razvijenom mrežom malih krvnih žila, kao što su koža, gastrointestinalni trakt i maternica. Na angiodisplazija (oblik teleangiektazije) debelog crijeva, gdje je smično naprezanje znatno veće nego u srednjim kapilarama, stoga se povećava rizik od krvarenja.

U teškim slučajevima VWB tipa 1, sve genetske promjene događaju se u genu koji kodira funkcionalne karakteristike von Willebrandovog faktora i karakterizirane su visokom tolerancijom. U blagim oblicima BV tipa 1, uz polimorfizam gena može se pojaviti širok raspon molekularne patologije. Ljudska krvna grupa (AVO sustav ) također može utjecati na tijek bolesti, određujući njezine simptome i težinu učinaka na tijelo. U pravilu je kod osoba s krvnom grupom I (O) prosječna razina von Willebrandovog faktora niža nego kod osoba s drugim krvnim grupama. Zato, kada proučavate razinu von Willebrandovog faktora pomoću ABO sustava, trebali biste zapamtiti gornju značajku. Uostalom, poznati su slučajevi kada su zdravi ljudi s krvnom grupom I (O) dobili dijagnozu tipa I CO, dok su ljudi s krvnom grupom IV (AB) koji su imali određene genetske poremećaje smatrani potpuno zdravima, zbog povišene razine ove krvi grupna prirodna razina VWF-a.

Genetika

Gen koji kodira aktivnost VWF nalazi se na dvanaestom (12p13.2). Ima 52 egzona i prostire se na 178 kbp. Tipovi 1 i 2 von Willebrandove bolesti nasljeđuju se prema obrascu, dok se tip 3 nasljeđuje prema obrascu. Međutim, postoje slučajevi gdje se tip 2 također nasljeđuje recesivno.

Epidemiologija

BV se javlja kod otprilike 1 od 100 ljudi. Međutim, većina tih osoba ne pokazuje nikakve simptome poremećaja. Učestalost klinički značajnih slučajeva znatno je manja, u tolikoj mjeri se bolest manifestira kod 1 osobe na 10 000 stanovnika. Budući da je većina oblika BV prilično blaga, to se češće javljaju kod žena kojima se produljuje trajanje i intenzitet menstruacije. Tipično, teški oblik bolesti, koji se brzo manifestira, javlja se kod osoba s krvnom grupom I (O).

Liječenje

Bolesnici s von Willebrandovom bolešću općenito ne zahtijevaju nikakvo redovito liječenje, iako su uvijek pod povećanim rizikom od krvarenja. Može se preporučiti ženama s teškim menstrualnim krvarenjem kombinirane oralne kontracepcijske pilule, koji u pravilu smanjuju krvarenje, smanjuju trajanje i učestalost menstruacije. Ponekad se pacijentima s BV-om koji se planiraju podvrgnuti operaciji daje preventivni tretman. U ovom slučaju, ljudi obično dobivaju lijek na temelju koncentrat faktora VIII u kombinaciji s von Willebrandovim faktorom(antihemofilni faktor, poznatiji kao Humat-P). Ako je tijek bolesti umjeren, tada se prevencija može provesti pomoću dezmopresin (1-desamino-8-D-arginin vazopresin, DDAVP) (desmopressin acetate, Stimate), koji povećava razinu von Willebrandovog faktora u plazmi pacijenta otpuštanjem VWF-a, koji se nalazi u Weibel-Palade tjelešcima koja se nalaze u endotelnim stanicama.

Priča
Von Willebrandova bolest je dobila ime po Adolf Eric von Willebrand , finski pedijatar koji je prvi opisao ovu bolest 1926. godine.